En septembre 1939, l’ENP Henri-Brisson accueille environ 250 lycéens venant de l’ENP Diderot de Paris pour des raisons de sécurité (absence d’abris en cas de bombardement). L’ENP de Vierzon en recevra d’autres par la suite.
Dès le 21 juin 1940, les Allemands réquisitionnent une partie de l’école pour y installer leur hôpital militaire, le « Lazaret XIV B », et y imposent des conditions de vie difficiles : eau froide pour se doucher, peu de nourriture, couvre-feu, interdiction de rassemblement, etc.
Pour se divertir entre les cours, les élèves jouent au football, au rugby et à la pelote basque. Le Diplôme d’élève breveté (DEB) de 1944 sera remis sans examen, à partir des notes de l’année.
Le décret no 59 du 6 janvier 1959, présenté dans le cadre de la réforme de l’enseignement du ministre Jean Berthoin transforme l’École nationale professionnelle en lycée technique d’État, avec un proviseur à sa tête et des modifications importantes de structure : de nouveaux diplômes sont créés en remplacement des diplômes ENP : Baccalauréat technique, brevets de techniciens, brevets de techniciens supérieurs.
À la rentrée 2003-2004, le lycée change une nouvelle fois d’appellation pour devenir « Lycée technique régional Henri-Brisson ».
En 2006, le lycée est labellisé « Lycée des Métiers de l’Industrie et des sciences appliquées ».